英文名: Rhodojaponin II
中文别名: 闹羊花毒素II
英文别名:
Cas 号: 26116-89-2
产品编码：BP1213
分子式: C22H34O7
分子量: 410.507
来源: Rhododendron japonicum
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现的重要宝库，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。其中，二萜类化合物因其结构多样性和显著的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。闹羊花素II（Rhodojaponin II， CAS号：26116-89-2）是从杜鹃花科植物羊踯躅（Rhododendron molle）的叶子中分离得到的一种二萜类化合物。羊踯躅在传统医学中虽有应用，但其毒性亦为人所熟知，其主要毒性成分即为闹羊花素类化合物。然而，现代药理学研究揭示，在特定剂量和模型下，这类化合物展现出潜在的药用价值，特别是其抗炎活性已得到初步证实。更引人注目的是，近年来的研究不断揭示闹羊花素II在抗肿瘤领域具有多靶点、多通路的抑制活性，使其从一个传统毒物转变为极具研究潜力的抗肿瘤先导化合物。本文旨在系统综述闹羊花素II的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。
闹羊花素II属于Grayanane型二萜类化合物，其分子式为C22H34O7，分子量为410.5070。该化合物的核心结构是一个独特的五环体系，包含多个含氧官能团，如羟基和环氧基，这些基团对其生物活性和理化性质具有决定性影响。
从理化性质分析，闹羊花素II的脂水分配系数（LogP）为1.0056，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其在水相中的分布。其拓扑极性表面积（TPSA）为119.7500 Ų，数值相对较高，主要归因于分子中的多个羟基和醚氧原子，这提示其可能形成较强的氢键网络。水溶性预测值为0.6392 mg/mL，属于微溶范畴，这在实际制剂开发中是需要考虑的关键因素。在初步的成药性风险评估中，闹羊花素II显示出血脑屏障透过性低的特性，这意味着其可能不易产生中枢神经系统的副作用或不适于治疗脑部肿瘤。此外，其hERG抑制风险预测为阴性，提示其诱发心脏QT间期延长的潜在风险较低。Ames试验预测值为0.0，初步表明其可能无直接的遗传毒性，但这仍需通过实验进一步确证。这些理化与初步安全参数共同勾勒出闹羊花素II作为一个先导化合物的基本轮廓：具有细胞渗透性，但水溶性和血脑屏障透过性是其成药过程中需要优化的短板。
闹羊花素II主要来源于杜鹃花科（Ericaceae）羊踯躅（Rhododendron molle (Blume) G. Don）的叶片、花及根部。羊踯躅广泛分布于中国长江流域及以南地区，是一种具有悠久历史但具毒性的药用植物，传统上外用治疗风湿痹痛、皮肤顽癣等，内服需极为谨慎。
从植物材料中提取和分离闹羊花素II通常采用有机溶剂萃取结合现代色谱技术。常规流程如下：首先将干燥的羊踯躅叶片粉碎，用甲醇、乙醇或丙酮等极性有机溶剂进行浸提或回流提取。所得粗提物经减压浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行梯度萃取，闹羊花素II主要富集在乙酸乙酯部位。进一步的纯化依赖于柱层析技术，常使用硅胶、反相硅胶（如ODS）或凝胶（如Sephadex LH-20）作为固定相，以不同比例的氯仿-甲醇、石油醚-乙酸乙酯等溶剂系统进行梯度洗脱。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度闹羊花素II单体的最终关键步骤。近年来，超临界流体萃取、超声波辅助提取等绿色提取技术也被探索应用于提高提取效率和减少溶剂消耗。需要注意的是，由于羊踯躅中二萜类成分结构相似，分离纯化过程需要精细的工艺控制以获得高纯度的闹羊花素II。
闹羊花素II的药理活性研究早期聚焦于其神经毒性和杀虫活性，但近年来的研究重心已转向其抗炎和抗肿瘤活性。
1. 抗炎活性：
初步研究证实，闹羊花素II在多种急慢性炎症模型中表现出抑制作用。例如，在角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀模型和二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀模型中，闹羊花素II能显著减轻组织水肿和炎性细胞浸润。其抗炎作用与抑制促炎介质（如前列腺素E2、一氧化氮）的产生以及下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等关键促炎细胞因子的表达有关。
2. 抗肿瘤活性：
这是目前闹羊花素II研究最活跃的领域。大量体外实验表明，闹羊花素II对多种人类肿瘤细胞系具有广谱且显著的增殖抑制和诱导凋亡作用，包括但不限于乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌和白血病细胞。其抗肿瘤活性具有浓度和时间依赖性。体内研究也在小鼠移植瘤模型中得到验证，闹羊花素II能有效抑制肿瘤生长，且与某些化疗药物相比，显示出较低的全身毒性潜力。其抗肿瘤作用并非通过单一的细胞毒性，而是涉及细胞周期阻滞、诱导凋亡、抑制侵袭转移、逆转多药耐药等多个层面。
闹羊花素II的抗肿瘤作用机制复杂，呈现出多靶点、多通路协同干预的特点。现有研究已初步揭示了其作用的部分关键分子靶点和信号通路：
1. 诱导细胞凋亡与靶向Bcl-2家族蛋白：
诱导肿瘤细胞凋亡是闹羊花素II的核心作用机制之一。研究表明，它能下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，同时可能上调促凋亡蛋白如Bax的表达，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活Caspase级联反应，最终引发细胞凋亡。直接靶向MCL1和BCL2是其发挥促凋亡作用的重要环节。
2. 抑制细胞增殖与信号通路干预：
闹羊花素II能通过干扰多种促增殖和生存信号通路来抑制肿瘤细胞生长。
* STAT3信号通路： STAT3是重要的致癌转录因子。闹羊花素II能抑制STAT3的磷酸化（激活），阻断其核转位，从而下调其下游靶基因（如Cyclin D1、Survivin、Bcl-2）的表达，抑制细胞增殖并促进凋亡。
* MAPK/ERK通路： 研究显示，闹羊花素II能抑制MAPK1（即ERK2）的磷酸化，阻断ERK信号通路的激活，这与其诱导细胞周期阻滞（常将细胞阻滞于G2/M期）密切相关。
* HIF-1α通路： 在缺氧微环境中，闹羊花素II能抑制缺氧诱导因子-1α（HIF1A）的稳定和转录活性，从而干扰肿瘤细胞的糖代谢重编程（瓦博格效应）和血管生成适应，抑制肿瘤进展。
3. 抑制肿瘤侵袭与转移：
闹羊花素II表现出抗转移潜能。它能显著下调基质金属蛋白酶-2（MMP2）和MMP-9的表达和活性。MMP2是降解细胞外基质的关键酶，其活性受抑制能有效降低肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。
4. 干扰DNA代谢与激素相关靶点：
* 拓扑异构酶抑制： 闹羊花素II被证实是拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的抑制剂。它能干扰DNA的复制和转录过程，导致DNA损伤，从而触发细胞周期检查点激活和凋亡。
* 激素受体与合成酶调节： 对乳腺癌的研究提示，闹羊花素II可能通过拮抗雌激素受体α（ESR1）信号或抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性，干扰雌激素依赖性肿瘤细胞的生长，这为其在激素受体阳性乳腺癌治疗中的应用提供了理论依据。
综上所述，闹羊花素II通过同时作用于MCL1、BCL2、STAT3、MAPK1、HIF1A、MMP2、TOP1/2A、ESR1及CYP19A1等多个关键靶点，形成了一个多维度、网络化的抗肿瘤作用体系，这有助于克服单靶点药物易产生耐药性的缺陷。
尽管闹羊花素II在体外和初步体内模型中显示出良好的抗肿瘤活性，但其成药性仍面临挑战，系统的药代动力学研究相对缺乏。
成药性评价：
基于其理化性质，闹羊花素II属于生物药剂学分类系统（BCS）中的II类或IV类化合物（低溶解性）。其适中的LogP值有利于细胞摄取，但较低的水溶性和较高的TPSA可能限制其口服生物利用度。血脑屏障透过性低的特点，使其在治疗外周肿瘤时可能避免中枢神经毒性，但也排除了其治疗脑瘤的潜力。初步的计算机预测显示其无hERG抑制风险和遗传毒性（Ames阴性），这是一个积极的信号，但必须通过全面的临床前毒理学实验（包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性等）来验证。羊踯躅本身的毒性警示，需要对闹羊花素II的治疗窗口（有效剂量与毒性剂量之间的范围）进行极其谨慎的评估。
药代动力学：
目前关于闹羊花素II的系统药代动力学研究报道较少。有限的动物实验数据提示，其口服吸收可能较差，在体内分布广泛，但代谢和消除过程尚不明确。作为二萜类化合物，它很可能在肝脏通过细胞色素P450酶系（如CYP3A4）进行广泛的I相代谢（如羟基化、去甲基化）和II相结合反应（如葡萄糖醛酸化）。其代谢产物的活性与毒性有待研究。开发合适的给药系统，如纳米制剂（脂质体、聚合物胶束）、环糊精包合物或前药策略，以提高其水溶性、稳定性和靶向性，是推动其向临床应用转化的关键步骤。
闹羊花素II作为一个多靶点抗肿瘤天然先导化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长且充满挑战。
前景：
1. 新型多靶点抗肿瘤药物的开发： 其独特的多靶点作用机制为开发用于治疗乳腺癌、肝癌、肺癌等多种实体瘤及血液肿瘤的创新药物提供了新的候选分子。尤其对于对现有靶向治疗产生耐药的患者，多靶点药物可能提供新的治疗选择。
2. 联合用药的增效剂： 闹羊花素II与现有化疗药物（如拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷类）或靶向药物联合使用，可能产生协同效应，降低各自用量，从而减轻毒副作用并克服或延缓耐药性的产生。
3. 抗炎相关疾病的应用探索： 基于其明确的抗炎活性，在慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎）或炎症相关肿瘤的预防和治疗中也有潜在价值。
挑战与展望：
1. 治疗窗口的精确界定： 这是其开发的核心挑战。必须通过严谨的临床前研究，明确其安全有效的剂量范围，平衡其疗效与潜在毒性（特别是神经肌肉毒性）。
2. 药代动力学优化： 亟需开展系统的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究，并利用制剂学手段改善其生物利用度。
3. 作用机制的深度解析： 需要利用化学生物学手段（如亲和垂钓、蛋白质组学）寻找其直接作用靶点，绘制更精确的分子作用网络图谱。
4. 结构修饰与构效关系研究： 以其为母核，进行系统的结构修饰，有望获得活性更高、毒性更低、药代性质更优的衍生物或类似物。
5. 符合规范的临床前与临床研究： 最终需要按照国际标准完成全套临床前评价，并推进临床试验，以验证其对人体的安全性和有效性。
闹羊花素II是从传统有毒植物羊踯躅中发掘出的一个具有重要研究价值的二萜类化合物。它成功实现了从“毒物”到“潜在药物先导”的认知转变。当前研究充分证实了其通过作用于MCL1、STAT3、TOP2A等多个关键靶点，在抗肿瘤方面具有多通路抑制的强大潜力。尽管其在成药性方面面临水溶性、药代动力学等方面的挑战，但这些挑战也正是现代药物化学和药剂学可以着力解决的环节。未来，通过多学科交叉合作，深入开展其作用机制、结构优化、制剂创新和系统毒理学研究，闹羊花素II有望被开发成为一类源于中药、作用于多靶点的新型抗肿瘤药物，为恶性肿瘤的治疗提供新的武器，同时也为天然产物的现代化研究提供经典范例。
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